Lượt xem: 955 Tác giả: Site Editor Thời gian xuất bản: 2026-06-30 Nguồn gốc: Địa điểm
Sự thay đổi thầm lặng đang diễn ra trong các phòng thí nghiệm điều chế thuốc nhãn khoa
Nếu bạn xem qua tầng R&D công thức của bất kỳ công ty nhãn khoa lớn nào cách đây một thập kỷ, rượu polyvinyl (PVA) gần như là một sản phẩm mặc định. Nó rẻ, nằm trong danh sách giảm nhẹ của FDA, có hồ sơ theo dõi lâu dài và đã hoạt động. Ngày nay, khi dạo qua các phòng thí nghiệm tương tự, bạn sẽ nhận thấy điều gì đó khác biệt: axit hyaluronic (HA) - cụ thể là natri hyaluronate - đã lặng lẽ trở thành polyme được lựa chọn để phát triển nước mắt nhân tạo mới.
Những con số ủng hộ điều này. Chỉ riêng ở Trung Quốc, thị trường thuốc nhỏ mắt natri hyaluronate loại kê đơn đạt 23 tỷ RMB vào năm 2025, tăng trưởng 15% so với cùng kỳ năm ngoái. Các sản phẩm có chứa axit hyaluronic hiện chiếm 64,3% tổng số đơn thuốc nước mắt nhân tạo, tăng so với 61,1% một năm trước đó. Trong khi đó, các công thức không chứa chất bảo quản liều đơn - hầu hết đều dựa trên HA - đã tăng từ 42,6% lên 47,9% trên thị trường chỉ sau 12 tháng.
Đây không phải là một trào lưu tiếp thị. Đó là sự thay đổi công thức được thúc đẩy bởi cơ chế, bằng chứng lâm sàng và những kỳ vọng về quy định đang thay đổi. Nếu bạn là trưởng nhóm R&D, người quản lý mua sắm hoặc chuyên gia về quản lý đang đánh giá loại polymer nào sẽ giữ công thức nước mắt nhân tạo tiếp theo của bạn, thì quyết định HA-vs-PVA không còn là lựa chọn mặc định nữa. Đó là một chiến lược. Hướng dẫn này sẽ trình bày những yếu tố thực sự thúc đẩy quyết định đó.
Sai lầm đầu tiên chúng tôi thấy khi đánh giá công thức là coi PVA và HA là chất bôi trơn có thể thay thế cho nhau. Họ không phải vậy.
Rượu polyvinyl là một loại polymer tổng hợp hòa tan trong nước. Nó giành được vị trí trong chuyên khảo làm dịu OTC năm 1988 của FDA vì nó làm được một điều đáng tin cậy: nó làm tăng độ nhớt của màng nước mắt, làm chậm sự bay hơi của nước mắt và cung cấp khả năng bôi trơn cơ học ngay lập tức khi nhỏ vào. Đó là một loại polymer thụ động - nó nằm trên bề mặt mắt, giữ độ ẩm và bị mờ đi. Đơn giản, có thể dự đoán được, giá rẻ.
Axit hyaluronic có hoạt tính sinh học. Đó là một glycosaminoglycan tự nhiên được tìm thấy trong thủy tinh thể, thủy dịch, giác mạc và màng nước mắt của con người. Khi bạn nhỏ natri hyaluronate lên bề mặt mắt bị khô, bị viêm, bạn không chỉ nhận được chất bôi trơn. Bạn nhận được:
· Bôi trơn cơ học thông qua đặc tính nhớt đàn hồi của nó
· Giữ nước ở mức xấp xỉ 1.000 lần trọng lượng của chính nó, tạo ra một bể chứa hydrat hóa giải phóng chậm
· Thụ thể CD44 liên kết với biểu mô giác mạc và kết mạc - thụ thể CD44 được biểu hiện quá mức trong bệnh khô mắt, và sự liên kết của HA thúc đẩy sự di chuyển tế bào biểu mô và tái tạo biểu mô
· Tác dụng chống viêm , đặc biệt với HA có trọng lượng phân tử cao, được chứng minh là có tác dụng bảo vệ chống lại quá trình chết tế bào giác mạc khỏi độc tính của benzalkonium clorua, bức xạ UV và bỏng hóa chất
· Kích thích tế bào cốc , hỗ trợ sản sinh chất nhầy tự nhiên của mắt
Đó là cơ chế bốn chế độ so với cơ chế của PVA. Đối với tình trạng khô nhẹ thoáng qua, sự khác biệt có thể không quan trọng về mặt lâm sàng. Đối với bệnh khô mắt từ trung bình đến nặng (DED), bệnh nhân sau phẫu thuật hoặc các trường hợp liên quan đến tổn thương biểu mô giác mạc, khoảng cách là rất đáng kể.
Đây là nơi tài liệu trở nên thú vị - và nơi mà một số tuyên bố tiếp thị đã đi quá xa.
Một đánh giá có hệ thống gồm 18 nghiên cứu lâm sàng so sánh natri hyaluronate với nước mắt nhân tạo không chứa HA (bao gồm cả PVA) cho thấy phần lớn các tập dữ liệu cho thấy HA vượt trội hơn so với kết quả nhuộm mắt, hầu hết đều đạt được ý nghĩa thống kê. HA vượt trội hơn mọi loại đối chứng được thử nghiệm - phương tiện, PVA, nước muối thông thường, dẫn xuất cellulose và thuốc nhỏ mắt dựa trên carbomer.
Một đánh giá có hệ thống riêng biệt năm 2023 về 64 RCT (được xuất bản trên tạp chí Nhãn khoa lâm sàng ) đã rút ra một số kết luận liên quan trực tiếp đến người xây dựng công thức:
· HA có trọng lượng phân tử cao vượt trội về mặt lâm sàng so với HA có trọng lượng phân tử thấp trong điều trị DED
· Công thức kết hợp luôn vượt trội hơn nước mắt nhân tạo một thành phần hoạt tính
· Công thức cation tốt hơn PVA đối với các dấu hiệu khô mắt khách quan
· Thuốc nhỏ dựa trên carbome có thể tốt hơn PVA trong việc giảm triệu chứng
Tuy nhiên - và điều này rất quan trọng - đánh giá tương tự cũng lưu ý rằng đối với thử nghiệm của Schirmer và thời gian vỡ màng nước mắt (TBUT), sự khác biệt giữa các chế phẩm HA và không phải HA không phải lúc nào cũng có ý nghĩa lâm sàng trong các thử nghiệm đối đầu. Câu chuyện mang nhiều sắc thái hơn 'HA thắng tất cả.'
Nơi PVA tiếp tục giữ vững vị thế:
· Giảm triệu chứng ngay lập tức trong trường hợp khô mắt nhẹ , khi độ nhớt thấp quan trọng hơn cơ chế
· Trải nghiệm không bị mờ , vì nồng độ HA cao hơn ( ≥0,2%) có thể gây mờ hình ảnh thoáng qua
· Thị trường nhạy cảm với chi phí , nơi kinh tế đơn vị thúc đẩy các quyết định mua sắm
· Làm ướt lại kính áp tròng , trong đó độ bám dính sinh học thấp hơn của PVA thực sự là một lợi thế
Đọc tài liệu trung thực: HA là lựa chọn tốt hơn cho hầu hết các chỉ định, nhưng PVA vẫn có vai trò phòng thủ. Các nhà xây dựng công thức cần phải lựa chọn dựa trên chỉ dẫn chứ không phải hệ tư tưởng.
Khi chúng tôi làm việc với các nhóm bào chế thuốc nhãn khoa, quyết định thường có 5 biến số. Làm việc thông qua chúng theo thứ tự sẽ cung cấp cho bạn thông số kỹ thuật có thể bảo vệ được.
chỉ định |
Khuyến nghị về polyme |
Khô nhẹ thoáng qua (mỏi mắt kỹ thuật số, khô thường xuyên) |
PVA chấp nhận được; HA tùy chọn |
DED vừa phải (NHƯNG < 10 giây, triệu chứng hàng ngày) |
Ưu tiên HA, 0,1–0,18% |
DED nặng (NHƯNG < 5s, nhuộm màu giác mạc) |
HA được ưa thích hơn, 0,2–0,4%, lý tưởng nhất là HMW |
Sau phẫu thuật (đục thủy tinh thể, LASIK, thủ thuật giác mạc) |
Chỉ HA, dành cho đặc tính chữa lành vết thương |
Tổn thương biểu mô giác mạc/khiếm khuyết biểu mô dai dẳng |
Chỉ HA, thường kết hợp với các hoạt chất khác |
Độ nhớt cao hơn có nghĩa là thời gian lưu lại của mắt lâu hơn nhưng độ mờ thoáng qua hơn. Các giải pháp PVA thường có độ nhớt thấp hơn và làm sạch nhanh hơn. Độ nhớt HA tăng theo trọng lượng phân tử và nồng độ - HA 0,1% ở 800 kDa hoạt động rất khác so với 0,3% HA ở 1,5 MDa. Nếu hồ sơ người dùng mục tiêu của bạn không thể chấp nhận được tình trạng mờ ngay cả trong thời gian ngắn (người lái xe, người vận hành máy móc, những giọt nước nhỏ giọt trong cuộc họp), thì cấp độ HA hoặc PVA có độ nhớt thấp hơn có thể phù hợp.
Áp lực pháp lý và lâm sàng đối với benzalkonium chloride và các chất bảo quản truyền thống khác đã tăng lên đáng kể. Nếu bạn đang nhắm mục tiêu đến các lọ đơn liều đơn không chứa chất bảo quản — hiện đang thống trị các sản phẩm mới ra mắt ở EU, Nhật Bản và ngày càng nhiều ở Trung Quốc — thì khả năng tương thích sinh học của HA khiến nó trở nên phù hợp một cách tự nhiên. PVA ở dạng không có chất bảo quản liều đơn hoạt động nhưng không mang lại lợi thế vốn có so với HA, trong khi chi phí gần như tương đương về mặt kinh tế đơn vị trên quy mô lớn.
PVA trước đây có lợi thế về nước mắt nhân tạo thân thiện với kính áp tròng vì độ bám dính sinh học thấp hơn có nghĩa là ít tích tụ trên bề mặt thấu kính hơn. Tuy nhiên, các loại HA có trọng lượng phân tử thấp hơn (thường <500 kDa) hiện đang chứng tỏ khả năng tương thích tuyệt vời với kính áp tròng trong khi vẫn giữ được các lợi ích sinh học. Khoảng cách lợi thế này đã thu hẹp đáng kể trong 5 năm qua.
Chi phí nguyên vật liệu là có thật. Natri hyaluronate cấp dược phẩm ở trọng lượng phân tử và thông số kỹ thuật nội độc tố cần thiết cho công thức nhãn khoa thường có giá ở mức 5–10× HA cấp mỹ phẩm và 3–6× PVA mỗi kg. Đối với các sản phẩm OTC cạnh tranh về giá kệ, điều này rất quan trọng. Đối với các sản phẩm theo toa, liệu pháp DED cao cấp và làm ẩm sau phẫu thuật, chi phí nguyên vật liệu thô chiếm một phần không đáng kể trong doanh thu của đơn vị.
Đây là một phần của quyết định về công thức, không nhìn thấy được từ bên ngoài nhưng sẽ xác định xem sản phẩm cuối cùng của bạn có vượt qua thử nghiệm độ ổn định, đánh giá theo quy định và hiệu quả lâm sàng hay không.
Thông số kỹ thuật 'natri hyaluronate' trên COA có thể có nghĩa là các sản phẩm rất khác nhau tùy thuộc vào nhà cung cấp. Đối với vật liệu cấp nhãn khoa, bốn khía cạnh chất lượng quan trọng:
Phân bố trọng lượng phân tử. HA cấp dược phẩm dành cho thuốc nhỏ mắt thường nằm trong khoảng 800.000 đến 1.500.000 Dalton, với độ đa phân tán được kiểm soát. Việc phân phối rộng rãi sẽ tạo ra độ nhớt không nhất quán theo từng đợt - một cơn ác mộng đối với việc phát hành QC. Cấp độ MW cao (>1 MDa) mang lại đặc tính chống viêm và bảo vệ đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng.
Giới hạn nội độc tố. Khoảng cách giữa HA cấp độ thẩm mỹ và cấp độ nhãn khoa có thể thấy rõ nhất ở đây. HA cấp mỹ phẩm dung nạp nội độc tố lên tới 50 EU/mg. Vật liệu dùng cho nhãn khoa phải đáp ứng ≤0,5 EU/mg - thông số kỹ thuật chặt chẽ hơn gấp trăm lần. Điều này đòi hỏi các dây chuyền lên men riêng biệt, quá trình tinh chế được xác nhận và thử nghiệm nghiêm ngặt trong quá trình.
Dư lượng protein. 0,1% là mức cơ bản của dược phẩm. Lượng protein dư cao hơn do quá trình tinh chế không hoàn toàn sẽ kích hoạt phản ứng miễn dịch trên bề mặt mắt và làm tăng tốc độ mất ổn định.
Môi trường sản xuất và vô trùng. Các sản phẩm không chứa chất bảo quản liều đơn yêu cầu natri hyaluronate được sản xuất trong điều kiện vô trùng hoặc có lượng sinh học thấp, thường có khả năng tương thích khử trùng ở giai đoạn cuối. Đây không phải là một tính năng mà bạn có thể trang bị thêm — nó phải được tích hợp vào dây chuyền sản xuất ngay từ đầu.
Các thông số kỹ thuật của PVA đơn giản hơn (nó là một loại polyme tổng hợp có đặc tính tốt), nhưng kết quả là PVA mang lại sự khác biệt hạn chế. Với HA, bản thân nguyên liệu thô sẽ trở thành một phần của lợi thế cạnh tranh cho sản phẩm của bạn. Chọn đúng nhà cung cấp và cấp độ, công thức của bạn sẽ vượt trội hơn so với các đối thủ cạnh tranh sử dụng cùng loại polyme.
Nếu bạn đang thiết kế buổi ra mắt sản phẩm vào năm 2027 hoặc 2028, ba xu hướng sẽ định hình bối cảnh mà bạn sắp tung ra:
Không có chất bảo quản một liều sẽ trở thành tiêu chuẩn cho các lần ra mắt mới. Chỉ riêng ở Trung Quốc, định dạng này đã tăng thị phần từ 42,6% lên 47,9% trong một năm. Tại EU và Nhật Bản, tỷ lệ này đã cao hơn. Đặc tính tương thích sinh học của HA khiến nó trở thành điểm tựa tự nhiên cho các dạng không chứa chất bảo quản.
HA trọng lượng phân tử cao sẽ tiếp tục chiếm ưu thế. Các sản phẩm mới ra mắt như EyePromise's Heyedrate Clinic (gia nhập thị trường Hoa Kỳ với Hylan A, công thức HA có công suất cao nhất hiện có ở Hoa Kỳ) báo hiệu vị trí định vị cao cấp đang hướng tới. Dữ liệu lâm sàng về tần suất rơi giảm (giảm 27% so với các đối thủ có công suất trung bình) mang lại cho HMW HA một câu chuyện bán hàng thực sự dành cho các bác sĩ lâm sàng.
Công thức kết hợp là biên giới mới. HA + trehalose, HA + CMC, HA + chất bảo vệ thẩm thấu, HA + vitamin E - các tài liệu hiện nay đều cho thấy rằng thuốc kết hợp có tác dụng tốt hơn thuốc đơn lẻ. Thậm chí một số công thức mới còn kết hợp HA và PVA một cách chiến lược để nắm bắt được thế mạnh của cả hai polyme. Nếu hôm nay bạn đang xây dựng một sản phẩm hoạt động đơn lẻ thì bạn đã đi sau xu hướng đó.
Thắt chặt quy định ủng hộ các polyme tương thích sinh học Khi các cơ quan quản lý thắt chặt các kỳ vọng về an toàn đối với chất bảo quản, tá dược mới và nguyên liệu có nguồn gốc động vật, HA có nguồn gốc từ quá trình lên men (không phải động vật, không gây dị ứng, có thể truy xuất nguồn gốc đầy đủ) trở thành lựa chọn có rủi ro thấp nhất để đăng ký sản phẩm mới.
Chúng tôi đã áp dụng HA cho hầu hết các công thức hiện đại. Nhưng hướng dẫn xây dựng công thức đáng tin cậy phải thừa nhận PVA vẫn giành được vị trí của mình ở đâu:
· Sản phẩm khô mắt OTC trên thị trường đại chúng nơi giá kệ là đòn bẩy cạnh tranh vượt trội
· Tỷ lệ làm ướt kính áp tròng giảm ở các thị trường nhạy cảm về chi phí, đặc biệt đối với người đeo kính dùng một lần hàng ngày
· Nước mắt nhân tạo OTC thông thường được thiết kế để giảm triệu chứng khô nhẹ ở nhãn hiệu thuốc riêng
· Thuốc nhỏ mắt kết hợp sử dụng PVA một cách chiến lược để bôi trơn ngay lập tức cùng với HA cho tác dụng sinh học và duy trì mắt lâu hơn
· Các công thức kế thừa đã có từ lâu với giá trị thương hiệu mạnh và các quy định pháp lý đã được chứng minh — việc chuyển đổi polyme hoạt tính không phải lúc nào cũng hợp lý
Vấn đề không phải là PVA đã lỗi thời. Đó là PVA đã thu hẹp vào một nhóm trường hợp sử dụng cụ thể, trong khi HA đã mở rộng trên phần lớn các hoạt động phát triển mới. Chọn loại polymer phù hợp có nghĩa là làm cho nó phù hợp với chỉ dẫn, người dùng mục tiêu, lộ trình quản lý và định vị giá — không mặc định theo một trong hai.
Cho dù công thức nước mắt nhân tạo tiếp theo của bạn có chứa HA, PVA hay kết hợp, thì có một điều không thay đổi: tính nhất quán của nguyên liệu thô là không thể thương lượng. Sự khác biệt giữa thuốc nhỏ mắt ổn định, có hiệu quả lâm sàng và công thức dễ bị thu hồi thường nằm ở việc liệu nhà cung cấp của bạn có cung cấp đúng thông số kỹ thuật hay không, hết đợt này đến đợt khác, năm này qua năm khác.
Cụ thể đối với HA, việc lựa chọn nhà cung cấp có tầm quan trọng đặc biệt vì hoạt động sinh học của polyme gắn chặt với trọng lượng phân tử, mức độ nội độc tố và quy trình sản xuất. HA cấp mỹ phẩm trong công thức nhãn khoa không chỉ kém thông số kỹ thuật mà còn là một sai sót về quy định và an toàn cho bệnh nhân đang chờ xảy ra.
Công nghệ sinh học Shandong Runxin đã tập trung hoàn toàn vào axit hyaluronic trong 28 năm, kể từ năm 1998. Natri hyaluronate cấp dược phẩm của chúng tôi hoạt động theo tiêu chuẩn DMF 036368, ISO 13485 và cGMP, với nhiều loại trọng lượng phân tử (oligomeric, thấp, trung bình và cao MW) được tối ưu hóa cho các ứng dụng nhãn khoa khác nhau. Chúng tôi đã hỗ trợ các nhà sản xuất thuốc nhãn khoa trên 34 quốc gia với chất lượng lô ổn định, khả năng truy xuất nguồn gốc đầy đủ và dịch vụ kỹ thuật mà hoạt động phát triển dược phẩm yêu cầu.
Nếu bạn đang đánh giá các đối tác nguyên liệu thô cho công thức nước mắt nhân tạo, gel nhãn khoa hoặc chất bôi trơn sau phẫu thuật, chúng tôi hoan nghênh cuộc trò chuyện kỹ thuật - bao gồm hướng dẫn lựa chọn trọng lượng phân tử, đánh giá COA, vận chuyển mẫu và dữ liệu độ ổn định phù hợp với chỉ định của bạn.
[Liên hệ với nhóm điều chế thuốc nhãn khoa của chúng tôi →]
Nguồn trích dẫn: Natri Hyaluronate trong điều trị hội chứng khô mắt: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp (PMC5567178); Nước mắt nhân tạo: Đánh giá có hệ thống (PMC9840372); Kiểm soát bệnh khô mắt bằng nước mắt nhân tạo có chứa axit Hyaluronic và Trehalose (PMC12990230); Phân loại các công thức nước mắt nhân tạo được bán trên thị trường (PMC8003881); Báo cáo thị trường nhãn khoa Natri Hyaluronate Trung Quốc năm 2026; Chuyên khảo Demulcent của FDA OTC (1988).
