ビュー: 714 著者: サイト編集者 公開時刻: 2026-06-30 起源: サイト
最近、ある眼科製薬会社の製剤化学者が、この問題を完璧に捉えた話をしてくれました。彼女の研究開発チームは、ベンチにヒアルロン酸ナトリウムのサンプルを 2 つ用意していました。どちらも確立されたサプライヤーからのもので、どちらも COA が「医薬品グレードで点眼用途に適している」と宣言しています。どちらもエンドトキシンの引用値は 0.5 EU/mg 未満でした。どちらもタンパク質含量は 0.1% 未満でした。紙の上では同じです。
研究室では、1 件が 6 か月後の安定性テストに合格しました。もう 1 つは 3 つで不合格でした。粘度が低下し、溶液がかすかに曇り、加速されたサンプルにはポリマー劣化の明らかな兆候が見られました。用紙仕様は同じです。現実世界のパフォーマンスとは大きく異なります。
違いは に記載されている内容にありませんでした。 COAそれはそれらの数字が実際に意味するものであり、存在するべきであったのに存在しなかった仕様にもありました。
眼科用グレードのヒアルロン酸ナトリウムは、一般的な「医薬品グレード」という言葉が意味をなさなくなる品質基準に達しています。角膜と結膜は体内で最も敏感な組織の一つであり、それらに使用される製剤は防腐剤を含まない単回投与単位が多くなり、汚染や劣化に対する第二選択の防御はありません。原材料（それをヒアルロン酸ナトリウムと呼ぶかヒアルロン酸ナトリウム塩と呼ぶかにかかわらず）は、それ自体のメリットで品質基準を満たさなければなりません。
このガイドでは、これらの規格が実際にどのようなものであるか、薬局方ごと、規格ごとに説明します。そのため、COA を見つめるときに、規制当局の検査官や QC のベテランが読むのと同じように読むことができます。
個々の仕様を解読する前に、サプライヤーがどのような基準に対してテストを行っているかを知る必要があります。眼科用グレードのヒアルロン酸ナトリウムに関しては 4 つの主要な薬局方が重要ですが、それらは同じことを言っているわけではありません。
薬局方 |
モノグラフ |
状態 |
主な用途 |
米国薬局方 (USP-NF) |
ヒアルロン酸ナトリウム |
設立 |
米国市場、DMF 参照 |
ヨーロッパ薬局方 (Ph. Eur.) |
モノグラフ 1472 — ヒアルロン酸ナトリウム |
設立 |
EU市場、CEPベース |
中国薬局方 (ChP) |
パート II — ヒアルロン酸ナトリウム |
設立 |
中国NMPA申請書 |
日本薬局方（日局） |
比較可能な単行本 |
JP スタイルのテスト経由で参照 |
日本のPMDA市場 |
4 つの標準は、赤外スペクトルによる識別、グルクロン酸含有量、極限粘度、タンパク質制限、重金属といったほとんどの基本的な点で一致していますが、詳細については異なります。 Ph.Eur. 1472 は一般に、最も規範的なテスト方法であると考えられています。 ChP および YY/T 0308-2015 (ヒアルロン酸ナトリウムゲルに関する中国の医療機器規格) には、外科用粘弾性物質に関連する明確な要件が定められています。 USP-NF は、FDA への DMF 提出の運用上の参考資料として広く受け入れられています。
購入者にとって実際的な意味合い: どの COA が黄色信号であるかを特定せずに、単に「薬局方基準に準拠している」とだけ記載されている COA。信頼できる眼科グレードのサプライヤーは、モノグラフに名前を付け、各パラメータの試験方法をリストし、参照されている薬局方のバージョンを伝えます。 EU 内で申請する場合は、一般的な主張よりもサプライヤーの EP 準拠と、理想的には CEP 証明書の方が重要です。米国で申請する場合は、有効な DMF 参照番号を探してください。
本物の眼科用グレードの COA は、人工涙液、潤滑点眼薬、または外科用粘弾性物質を目的としたヒアルロン酸ナトリウムに対して発行されたものであっても、少なくとも次の 12 のパラメータに対して報告します。それぞれの成分は、パウダーの背後にある製造プロセスについて具体的な情報を提供しており、それらが合わさって、眼科用グレードと下位層のヒアルロン酸を区別する運用品質基準を形成します。
一般的な要件: 赤外線吸収は Ph. Eur に準拠しています。参照スペクトル + ナトリウム陽性反応。
確認内容: 化学的正体はヒアルロン酸ナトリウムであり、誤って標識された類似体や部分的に加水分解されたフラグメントではありません。
一般的な限界: 白からオフホワイトの粉末または繊維状の集合体。 1%水溶液: 透明、A6₀₀nm ≤ 0.01。
シグナルの内容: 600 nm での濁った溶液は、残留発酵培地、タンパク質凝集体、または部分的に除去された沈殿剤など、精製が不完全であることを示します。
一般的な制限: 95.0% – 105.0% (乾燥物質に基づいて計算)。
シグナルの内容: 95% 未満は、不完全な精製または妨害物質を示します。乾燥物質ベースが重要ですが、湿潤ベースのアッセイでは水分の変動が隠蔽される可能性があります。
一般的な範囲: アプリケーションによって異なります。低分子量（300 ～ 800 kDa）の場合は 0.8 ～ 1.5 m³/kg、中分子量（800k ～ 1.5 MDa）の場合は 1.5 ～ 2.6 m³/kg、高分子量（1.5 ～ 2.5 MDa）の場合は 2.6 ～ 3.6 m³/kg。
シグナルの内容: バッチごとに固有粘度が一貫していない場合は、発酵または加水分解のステップが厳密に制御されていないことがわかります。 (範囲ではなく) 単一の分子量数値は、調達上の警告です。天然ポリマーには点の値ではなく分布があります。
メソッドに関する注記: 固有粘度から導出された MW と SEC-MALS から導出された MW は互換性がありません。信頼できるサプライヤーがその方法を指定します。
一般的な制限: 5.0 – 8.5。
何を示すか: pH が範囲外である場合は、精製時に酸またはアルカリが残留していることを示しており、多くの場合、透析やイオン交換によるクリーンアップが不十分であることを示しています。
一般的な制限: ≤ 0.1%。
シグナルの内容: 発酵培地からの残留タンパク質は、眼科用製品における免疫反応の主な原因です。 0.1% の上限は真実です。値「約 0.1%」または手法「準拠」(数値なし) は追跡調査に値します。
一般的な制限: A₂₆₀nm ≤ 0.5 (Ph. Eur.) または ≤ 0.01 (より厳しいサプライヤー仕様)。
シグナルの内容: 核酸残基は発酵中の細菌細胞の溶解から生じます。測定値が高い場合は、収集条件が厳しいか、下流の濾過が弱いことを示します。
一般的な制限: 総重金属 ≤ 10 ppm。
それが示すもの: プロセス水の品質、機器の浸出物、および原料調達規律。信頼できるサプライヤーは、特定の元素 (Pb ≤ 5 ppm、As ≤ 2 ppm) も報告しています。
一般的な制限: ≤ 30 ppm (多くの場合、これよりも低い)。
それが示すもの: 鉄は、HA ポリマー鎖の酸化分解を特に触媒します。低い鉄価は保存期間の安定性と相関します。
一般的な制限: 眼科用グレードの場合は < 0.5 EU/mg (化粧品グレードの場合は ≤ 50 EU/mg - 100 倍の差)。
それが示すもの: これは、眼科グレードの境界を定義します。エンドトキシンは、USP <85> に基づく分離発酵、検証済みの発熱物質除去、および LAL (リムルス アメボサイト ライセート) テストを必要とします。ゲル凝固法、比濁法、または発色 LAL 法を指定せずにエンドトキシンを報告しているサプライヤーは、標準以下で稼働しています。
プレミアム仕様: 一部の医薬品グレードの材料は、0.05 EU/mg 未満を目標としています。これは、最も要求の厳しい眼科および眼内外科用途にとっては 10 倍厳しい仕様です。
一般的な制限: TAMC ≤ 100 CFU/g、TYMC ≤ 20 CFU/g、特定の微生物 (黄色ブドウ球菌, 、緑膿菌) が存在しない。
何を示すか: の不在要件は 黄色ブドウ球菌 および 緑膿菌 、眼科用途では交渉の余地がありません。 緑膿菌は 、特に攻撃的な眼科病原体です。
一般的な制限: エタノール ≤ 5000 ppm。その他の溶媒は ICH Q3C に準拠しています。
何を示すか: エタノールは HA 精製において最も一般的な沈殿溶媒です。残留物が継続的に多い場合は、乾燥時間または乾燥温度が不十分であることを示します。眼科での使用の場合は、低い方が決定的に優れています。残留溶媒は眼に直接刺激を与えます。
上記の 12 の仕様は、ほとんどの信頼できる COA に記載されています。次のパラメーターは、 COA に記載され ていないことが多いものです 。これらのパラメーターの有無によって、実際に眼科用グレードの材料を見ているのか、ラベルが変更された医薬品グレードの材料を見ているのかが分かります。
グルクロン酸含有量。 本物のヒアルロン酸ナトリウムには、反復単位組成で 45% 以上のグルクロン酸が含まれています (ChP および YY/T 0308-2015 はこれを明示的に指定しています)。グルクロン酸含有量が報告されていない場合、その物質が実際に関連するグリコサミノグリカンではなくヒアルロン酸ナトリウムであることを検証することはできません。
乾燥による損失。 通常、≤ 10% (ChP) ～ ≤ 20% (一部の薬局方)。変動する水分含有量は、実際の分析値と下流の粘度挙動に直接影響します。他のすべての仕様における乾燥物質ベースは、水分が制限されている場合にのみ意味を持ちます。
無菌性 (USP <71>)。 防腐剤を含まない滅菌単回投与製剤、眼内粘弾性デバイス、および外科的用途を目的としたヒアルロン酸ナトリウムに必要です。非滅菌原材料は、保存された複数回用量のドロップに引き続き使用できますが、滅菌最終製品の場合は、原材料の滅菌テスト、または少なくとも最終滅菌適合性が検証された低微生物負荷仕様が必要です。
粒子状物質 (USP <788>)。 滅菌濾過された点眼液用の原料の場合、粒子状物質の情報は、スムーズな製造ラインと濾過の詰まりによる頭痛の違いを決定します。このデータを提供するサプライヤーは、下流の処理を理解していることを示しています。
標準パネルを超えた特定の微生物。 Burkholderia cepacia complex (最近、非滅菌水性製品として FDA によって警告された)、 Bacillus 種、胆汁耐性グラム陰性菌。一流のサプライヤーは、義務付けられていない場合でも、これらのテストを行っています。
動物由来の文書 / TSE-BSE ステートメント。 現代のヒアルロン酸ナトリウムは微生物発酵（通常、 ストレプトコッカス・ズーエピデミカス または遺伝子組み換え株）によって生産されていますが、一部のサプライチェーンでは鶏のとさか由来の旧来の物質が依然として存在する可能性があります。 TSE-BSE フリーの声明と発酵菌株の特定は、眼科用途に対する最低限の期待事項です。
ここでは、4 つの主要な薬局方が、眼科使用を目的としたヒアルロン酸ナトリウムの重要なパラメータを実際にどのように扱っているかを示します。数字は典型的な単行本または公報の期待値を表します。提出のために現在の版と照合してください。
パラメータ |
USP-NF |
Ph.Eur. 1472年 |
ChP |
JP / 一般産業 |
定量（乾燥ベース） |
95～105% |
95～105% |
95～105% |
95～105% |
溶液の外観 (A6₀₀nm) |
≤ 0.01 |
≤ 0.01 |
≤ 0.01 |
≤ 0.01 |
pH (0.5%溶液) |
5.0～8.5 |
5.0～8.5 |
5.0～8.5 |
5.0～8.5 |
タンパク質 |
≤ 0.1% |
≤ 0.1% |
≤ 0.1% |
≤ 0.1% |
核酸 (A₂₆₀nm) |
報告済み |
≤ 0.5 |
報告済み |
報告済み |
グルクロン酸 |
報告済み |
報告済み |
≥ 45% |
報告済み |
重金属 |
≤ 10ppm |
≤ 10ppm |
≤ 10ppm |
≤ 10ppm |
鉄 |
報告済み |
報告済み |
≤ 30ppm |
報告済み |
エンドトキシン（眼科用） |
<85>あたりのLAL |
Ph.Eurあたり。 |
≤ 0.5 EU/mg |
日本あたり |
微生物の限界 |
<61>/<62>あたり |
Ph.Eurあたり。 |
ChP 付録ごと |
日本あたり |
残留エタノール |
ICH Q3C による |
ICH Q3C による |
≤ 5000ppm |
ICH Q3C による |
乾燥減量 |
報告済み |
≤ 20% |
≤ 10% |
報告済み |
最も重要な実際的な観察: 薬局方は閾値に関してほぼ一致しています。違いは、テスト方法、報告規則、義務と報告の内容にあります。複数の薬局方に同時に準拠し、指定されたバージョンに対して COA を発行するサプライヤーは、規制の高度化を示しています。
眼科用グレードのヒアルロン酸ナトリウムの新しいロットが到着した場合、経験豊富な QC マネージャーが使用するワークフローは次のとおりです。
ステップ 1 — 薬局方の参照とバージョンを確認します。 COA は、「Ph. Eur. 11.0 Monograph 1472」または「USP-NF 2024」または同等のものを明示的に引用する必要があります。バージョンの詳細が記載されていない一般的な「国際薬局方に準拠」は不完全です。
ステップ 2 — ID の一貫性を確認します。 識別 A (IR) と B (ナトリウム反応) は両方とも陽性であり、薬局方スペクトルを参照している必要があります。識別テストが 1 つだけ報告されている場合は、その理由を尋ねてください。
ステップ 3 — 分子量メソッドを検証します。 仕様で固有粘度由来の MW が必要な場合、サプライヤーからの SEC-MALS レポートでは、同じ材料であっても異なる数値が得られます。仕様と COA の間でメソッドが一致していることを確認してください。
ステップ 4 — エンドトキシンのユニットとメソッドをクロスチェックします。 EU/mg と EU/mL には互換性がありません。単に「< 0.5」ではなく、LAL メソッドのタイプ (ゲル凝固 / 比濁分析 / 発色)、感度限界 (ラムダ)、および実際の測定値を主張してください。
ステップ 5 — バッチのトレーサビリティを確認します。 ロット番号、製造日、有効期限、原材料のロット履歴、および (該当する場合) 発酵バッチ ID はすべて、COA、SDS、および出荷書類全体で一貫している必要があります。
ステップ 6 — 安定性データと規格外履歴を確認します。 信頼できるサプライヤーは、そのグレードのリアルタイムの安定性データを作成できます。安定性の概要を尋ねます。サプライヤーが躊躇したとしても、それは情報です。
COA は、その背後にあるサプライヤーと同じくらい誠実です。次のパターンは、下流の品質問題と繰り返し相関しています。
· 薬局方引用のない「医薬品グレード」または「医療グレード」 - 特定のモノグラフ参照のない一般的なクレーム
· エンドトキシンは、検査方法なし、ラムダなし、実際の値なしで「< 0.5 EU/mg」と報告されています 。0.49 である可能性もあれば、0.05 である可能性もあり、わかりません。
· 単一の数値として記載された分子量 (例: 「1,000,000 Da」) - 天然ポリマーには分布があります。単一の数値は、分布データのない平均 MW か、マーケティングの四捨五入のいずれかを示唆します。
· 核酸とタンパク質は「適合」としてのみ報告されます - 製剤耐性を検証するための定量的な値はありません
· 発酵菌株の特定またはTSE-BSEステートメントがない - 基本的なトレーサビリティが欠落している
· COA、SDS、パッキングリスト全体でバッチ番号が一貫していない - サプライチェーンの完全性に関する懸念
· グルクロン酸含有量は報告されていない - 最も基本的な同一性確認が存在しない
· サプライヤーが DMF 参照、CEP 証明書、または同等の規制当局への届出を提供できない - 眼科用原料の場合、規制当局への届出は基本的な期待であり、贅沢ではありません。
これらはいずれも単独では良性である可能性があります。 2 つ以上を組み合わせる場合は、調達の決定が下されるのを待っています。
COA はスナップショットです。 COA の背後にある品質システムは、そのスナップショットがロットごと、毎年、再現可能かどうかを決定します。
眼科用グレードのヒアルロン酸ナトリウムでは、次の 4 つの品質システム信号が最も重要です。
米国 FDA への DMF 申請 (ドラッグ マスター ファイル) — 製造プロセス、施設、品質システムが FDA に文書化されていることを確認します。 DMF 参照番号は、規制チームに ANDA または NDA 申請の検証可能な開始点を提供します。
EDQM によって発行された CEP (適合性証明書) 。 DMF のヨーロッパ版であるEU 市場アクセスに関しては、CEP により規制経路が大幅に簡素化されます。
ISO 13485 認証 - 特に医療機器用途 (眼科用粘弾性機器、機器として分類されるコンタクト レンズ ソリューション) を対象としたヒアルロン酸ナトリウムに関連します。
API または賦形剤の製造に関する cGMP 準拠 — 地域の分類に応じて、ヒアルロン酸ナトリウムは API または高級賦形剤として規制される場合があります。いずれにしても、眼科用グレードの材料には cGMP インフラストラクチャが必要です。
DMF、ISO 13485、cGMP、および薬局方準拠の 4 つすべてを提示するサプライヤーは、規制地域全体で認められた品質基準を満たす一貫した眼科用グレードの材料を提供するためのインフラストラクチャを構築しました。薬局方や DMF スタックを持たずに ISO 9001 (品質管理規格) のみを提示するサプライヤーは、COA の主張に関係なく、異なる品質レベルで業務を行っていることになります。
1998 年以来、過去 28 年間、山東潤新生物技術はヒアルロン酸ナトリウムの製造のみに焦点を当ててきました。この単一製品へのこだわりが、当社の品質システムの構築方法を形作ってきました。
· DMF 036368 を米国 FDA に提出し、眼科および医薬品用途の追跡可能な規制参照を提供します。
·医療機器のマテリアルフローに関する ISO 13485 、医薬品グレードの生産に関する cGMP 準拠
· 薬局方準拠。規制経路で必要な特定のモノグラフ バージョンに対して COA が発行されます。 USP、Ph. Eur.、ChP にわたる
·オリゴマー (< 10 kDa) から低 (300 ～ 800 kDa)、中 (800k ～ 1.5 MDa)、および高 (1.5 ～ 2.5 MDa) まで の複数の分子量グレード - 完全なバッチ トレーサビリティを備えた分離ラインで生産
· エンドトキシン仕様を 0.05 EU/mg 未満まで低減 最も要求の厳しい眼科手術用途向けに、
・ 34か国の輸出実績 EU、北米、日本の規制市場を含む
新しい製剤、規制当局への申請、または供給資格に関して眼科用グレードのヒアルロン酸ナトリウムのサプライヤーを評価している場合は、お客様の仕様に対する薬局方に準拠した COA、サンプル出荷、適応症に合わせた安定性データ、QA および規制チームとの規制文書レビューなどの技術的な会話を歓迎します。
【技術資料・サンプル請求→】
引用した出典: USP-NF ヒアルロン酸ナトリウム モノグラフ;欧州薬局方 1472 (ヒアルロン酸ナトリウム);中国薬局方第 II 部 (ヒアルロン酸ナトリウム); YY/T 0308-2015 医療用ヒアルロン酸ナトリウムゲル; FDA 医薬品マスター ファイルのガイダンス。 Stanford Chemicals、Princeton Powder、Chibio Biotech、Bouliga からの COA の供給者。 2026年中国ヒアルロン酸ナトリウム眼科グレード市場レポート。
