조회수: 621 작성자: 사이트 편집자 게시 시간: 2026-07-07 출처: 대지
메타 제목: 안과용 히알루론산에 대한 멸균 요건
메타 설명: 안과용 히알루론산의 무균성은 바이오버든, SAL 및 내독소의 세 가지 테스트를 의미합니다. HA에 무균 처리가 필요한 이유와 이를 적절하게 감사하는 방법을 알아보세요.
키워드: 무균 요건 안과용 히알루론산, 멸균 히알루론산 나트륨 점안액, SAL 10^-6 안과용, 무균 처리 HA, 감마선 조사 히알루론산 분자량, 바이오버든 USP 61 62, USP 71 무균 시험, EP 2.6.1
안과용 히알루론산 구매자 세 명에게 공급업체의 제품이 '멸균'인지 물어보면 세 가지 다른 답변을 얻을 가능성이 높습니다. 하나는 '불임: 통과'라고 표시된 COA를 가리킵니다. 두 번째는 특정 콜로니 수 아래로 돌아온 바이오버든 테스트를 가리킵니다. 세 번째는 내독소 결과가 '<0.05 EU/mg'임을 나타냅니다.
세 가지 모두 실제 테스트입니다. 그 중 어느 것도 다른 두 개와 호환되지 않습니다. 그리고 우리의 경험에 따르면 구매자가 안과용 히알루론산나트륨 공급업체를 평가할 때 저지르는 가장 흔한 실수는 이를 혼란스럽게 만드는 것입니다.
이 기사에서는 규제, 제조 및 공급업체 측면에서 안과용 히알루론산의 '무균성'이 실제로 무엇을 의미하는지 설명하고 HA가 무균성을 달성하는 것이 단순히 출시 사양 항목이 아닌 진정한 엔지니어링 문제인 몇 안 되는 제약 부형제 중 하나인 이유를 설명합니다.
안과용 HA 제품에는 세 가지 별도의 미생물 안전 레이어가 적용되며, 각 레이어는 서로 다른 값을 측정합니다.
층 |
측정 대상 |
공정서 참조 |
'합격'이 실제로 의미하는 것 |
내독소 |
박테리아의 세포벽 조각(LPS)(박테리아가 살아있든 죽었든) |
USP <85>, EP 2.6.14, 중국 약전 |
임상적으로 유의미한 발열원 부하 없음 |
바이오버든(미생물 한도) |
비멸균 물질의 단위 중량/부피당 생존 가능한 유기체 |
USP <61> TAMC, USP <62> TYMC 및 불쾌한 유기체 |
정의된 임계값 미만의 미생물 부하 |
불임 |
부재 의 확률로 표현되는 생존 가능한 미생물 |
USP <71>, EP 2.6.1, JP 4.06 |
10⁶ 단위당 생존 가능한 유기체 1개 이하(SAL 10⁻⁶) |
레이어는 계층적입니다. 재료는 허용 한계보다 훨씬 낮은 바이오버든을 가질 수 있으며 여전히 멸균성을 충족하지 못할 수 있습니다. 물질은 현장 테스트에서 무균성을 충족하면서도 안과적 한계를 초과하는 잔여 엔도톡신을 함유할 수 있습니다. 왜냐하면 엔도톡신은 살아있는 유기체가 아닌 분자이고 이를 생성한 박테리아의 멸균 후에도 살아남기 때문입니다.
우리는 안과 HA의 내독소 제어에 대한 이전 가이드에서 내독소에 대해 자세히 다루었습니다. 이 기사에서는 다른 두 가지 계층인 무균 보증과 미생물 한도에 초점을 맞추고 이것이 원료 공급망에 미치는 영향에 대해 설명합니다.
눈은 의약품 제조에서 가장 까다로운 투여 경로 중 하나입니다. 경구 또는 정맥 경로와 달리 면역 제거 능력이 제한되어 있습니다. 각막과 전방에는 혈관 림프계가 없기 때문에 일단 생존 가능한 미생물이 안구 표면이나 전방 내부에 정착하면 국소 방어는 대부분 세포 자율적입니다.
임상 결과는 이론적이지 않습니다.
· 안구내 수술 후 안내염은 그람 음성 유기체에 의해 발생하는 경우 역사적으로 즉각적인 치료에도 불구하고 의미 있는 비율의 경우에서 20/200보다 더 나쁜 시력 결과를 가져왔습니다.
· 미생물 각막염은 전 세계적으로 예방 가능한 각막실명의 주요 원인으로 남아 있습니다. 오염된 콘택트렌즈 용액이나 안약과 관련된
· 독성 전안부 증후군(TASS) (이전 기사에서 지적했듯이 생존 가능한 유기체가 아닌 내독소에 의해 유발됨)은 여전히 안과 수술 안전 경고에 정기적으로 나타나며, 모두 통제해야 함을 강조합니다. 생존 가능한 미생물과 생존 불가능한 발열원을
규제 당국은 모든 안과용 제제(점안액, 연고, 안구 내 점탄성 물질, 안구 세척액, IOL 코팅, 멸균 용도의 콘택트 렌즈 용액)를 투여 시점에서 멸균되어야 하며, 다회 용량 형식의 경우 일반적으로 방부제 시스템을 통해 개봉 후 오염을 추가적으로 방지해야 하는 제품으로 분류하여 대응합니다.
필수 무균 보증 수준(SAL)은 모든 안과용 HA 제품에 걸쳐 일정한 숫자가 아닙니다. 적용 범위와 투여 횟수에 따라 확장됩니다.
애플리케이션 |
일반적인 HA 형식 |
필수 SAL |
규제 앵커 |
무방부제 단위용량 점안제(일회용 앰플) |
0.1~0.4% HA, ~0.3mL 바이알 |
단위당 10⁻⁶ |
터미널에 대한 USP <71>, EU GMP Annex 1, ISO 11137 |
다회 투여 보존 점안액 |
0.1~0.3% HA, 5~10mL 병 |
충전 시 용기당 10⁻⁶ 및 보존제 효능 테스트(PET/USP <51>) |
USP <51>, Ph. Eur. 5.1.3 |
안과용 점성수술 기기(OVD, 백내장 수술) |
주사기 내 1~3% HMW HA |
기기당 10⁻⁶; 내독소 추가 ISO 15798에 따라 0.5 EU/mL 이하 |
ISO 15798, FDA OVD 지침 |
IOL 코팅, 전방내 HA 린스 |
멸균 HA 솔루션 |
기기당 10⁻⁶, 내독소 ≤0.2 EU/기기 |
FDA 안구내 장치 지침 |
콘택트렌즈 용액(멸균 형식) |
HA 기반, 다회 투여 |
충전 시 10⁻⁶ + PET |
ISO 14729, Ph. Eur. 5.1.3 |
이 표에서 주목할 만한 두 가지 사항이 있습니다.
첫째 , (보존된 다회 용량 용기를 통하지 않고) 눈에 직접 도달하는 모든 안과용 HA 제품의 경우 SAL 목표는 10⁻⁶ 입니다 . 이는 정맥 주사 약물 및 이식형 의료 기기에 적용되는 것과 동일한 표준입니다. 눈은 마치 무균실인 것처럼 조절 장치에 의해 치료됩니다.
둘째 , 내독소 기준은 추가됩니다 . 위에 대체가 아닌 무균 표준 제품은 무균성을 통과하더라도 엔도톡신에 실패할 수 있습니다. 둘 다 입증되어야 합니다.
이것이 바로 히알루론산이 제약 부형제로서 진정으로 특이해지는 지점입니다. 대부분의 저분자 API 및 많은 생물학적 제제의 경우 완성된 포장 제품의 최종 멸균이 선호되는 접근 방식입니다. 이는 가장 높은 무균 보장을 제공하고 물리적 투여량으로 감사가 가능하며 멸균 후 재오염 위험을 최소화합니다.
안과 용도로 사용되는 히알루론산나트륨의 경우 거의 모든 최종 멸균 방법에 문제가 있습니다.
γ-방사선은 많은 의료 기기 및 의약품 분말에 대한 최적의 최종 멸균 방법입니다. 그러나 HA의 경우 분자량 메스입니다.
γ-조사된 HA에 대해 발표된 데이터는 산화 사슬 절단을 통해 용량 의존적이고 비가역적인 분자량 감소를 일관되게 보여줍니다.
· ~20 kGy : HA 분자량은 고MW 범위(PMC6680453)의 시작점에서 약 230kDa로 떨어집니다.
· ~40 kGy : ~140 kDa까지 더 떨어집니다.
· ~60 kGy : ~60 kDa로 떨어집니다. 유변학이 1.5~2.5 MDa 범위에 따라 달라지는 OVD의 경우 치명적인 손실입니다.
· 많은 안과용 분말에 사용되는 저용량에서도 점도, pH 및 색상이 측정 가능하게 변경되고 불포화 결합 형성을 나타내는 새로운 UV 흡수 피크가 265 nm 부근에 나타납니다(Pubmed 26049989, Food Chem 2008).
안과용 HA는 특별히 선택되었기 때문에 완성된 HA 제품의 γ-멸균은 대부분의 안과용 등급에서 선택 사항이 아닙니다. 위해 분자량에 따른 유변학(OVD의 점탄성, 점안제의 체류 시간)을
EO 멸균은 사슬 절단을 방지하지만 잔류 에틸렌 옥사이드와 에틸렌 클로로히드린(광범위한 탈기 및 검증이 필요한 독성 잔류물)이 발생합니다. EO는 또한 HA에서 측정 가능한 분해를 일으키며, 더 중요한 것은 안과 접촉에 대한 엄격한 한계를 충족해야 하는 잔류 프로필을 남깁니다. 최근 백서(Sterigenics, 안과용 API)에서는 여러 안과용 API에 대한 EO 타당성을 입증했지만 HA는 그중에 포함되지 않습니다.
일반적인 오토클레이브 사이클(121°C에서 15분)은 HA에서 가수분해 사슬 절단을 유발합니다. 점도가 크게 떨어지고 분자량 분포가 넓어집니다. 안과 응용 분야는 원래의 MW 프로필이 가장 중요한 응용 분야입니다.
전통적인 건열 발열원 제거에는 ≥30분 동안 250°C가 필요합니다. HA 폴리머는 해당 온도 이하에서 잘 분해됩니다.
이는 HA를 손상시키지 않는 유일한 방법이지만 점도에 의해 제한됩니다. 특정 점도를 초과하는 고분자량 HA 용액(≥1.5%)은 허용 가능한 처리량으로 멸균 등급 필터를 통과하기가 매우 어렵습니다. 이것이 바로 제형 화학자가 안과용 HA 제품을 설계할 때 여과성과 분자량 및 농도의 균형을 맞춰야 하는 이유입니다(Runxin의 안과용 등급 개요에 언급된 바와 같이).
실질적인 결론: 대부분의 안과용 HA의 경우 무균성은 최종 제품의 최종 멸균이 아닌 무균 처리를 통해 달성됩니다.
무균 처리는 제품, 기본 포장 및 충전 환경이 모두 통제된 환경에 모이기 전에 독립적으로 멸균되는 것을 의미합니다.
안과용 HA의 경우 일반적으로 다음과 같습니다.
· 멸균 용액에서 여과하거나 MW를 손상시키지 않는 것으로 입증된 다른 방법으로 멸균된 벌크 HA 분말 (종종 바이오버든은 단순히 후속 합성 및 여과에서 필요한 보증을 달성할 수 있을 정도로 낮게 제어됩니다).
· 1차 포장 (바이알, 병, 점적기 팁, 주사기) 오토클레이브, 건열 또는 빈 구성 요소의 γ-조사로 멸균된 — HA가 아직 존재하지 않기 때문에 모두 가능합니다.
· 충진 및 밀봉이 수행됩니다. 에서 ISO 7/등급 B 배경 내의 ISO 5/등급 A 환경 EU GMP 부록 1(2022 개정판, 2023년 8월 완전 시행)에 따라
· 멸균 여과합니다 . 충전 직전에 0.22 µm(또는 그 이하) 필터를 통해 최종 용액을
· 모든 배치에 대해 용기 마개 무결성이 검증되었습니다(예: 진공 붕괴, 고전압 누출 감지).
이는 최종 멸균보다 물질적으로 더 비싸고 더 까다롭습니다. 다음이 필요합니다.
· 지속적인 환경 모니터링(생존 가능 및 비생존 미립자)을 갖춘 검증된 클린룸.
· 무균 공정 시뮬레이션(배지 충전)은 무균 체인을 검증하기 위해 전체 충전 라인을 통해 처리되는 TSB 또는 유사한 성장 배지를 사용하여 정의된 빈도로 실행됩니다.
· 자격을 갖춘 작업자는 무균 규율에 대한 교육을 받고, 가운을 입고, 모니터링됩니다.
· 정제수, WFI, 청정 증기, 압축 가스 등 모든 유틸리티에 대한 엄격한 인증을 받았습니다.
부록 1의 2022년 개정판에서는 을 새롭게 강조했습니다 . 오염 통제 전략(CCS) 멸균 제조 수명주기 전반에 걸쳐 미생물 및 미립자 오염을 관리하기 위한 시설 전체의 문서화된 프로그램인 CCS, 미디어 채우기 결과 및 환경 모니터링 추세를 안내할 수 없는 공급업체는 안과 HA가 요구하는 표준으로 작동하지 않습니다.
미묘하지만 중요한 사항은 다음과 같습니다. 무균 시험(USP <71>)은 일반적으로 에 대해 수행됩니다. 원자재가 아닌 완제품 벌크 HA 분말과 같은 원료는 일반적으로 완전 멸균이 아닌 바이오버든(미생물 계수) 및 특정 미생물에 대해 테스트됩니다.
관련 개요 테스트는 다음과 같습니다.
· USP <61> / EP 2.6.12 — 미생물 계수 테스트(총 호기성 미생물 수는 TAMC, 총 효모 및 곰팡이 수는 TYMC).
· USP <62> / EP 2.6.13 - 특정 미생물에 대한 테스트(예: 대장균 없음 , 경로 및 복용량에 따라 다름). 황색 포도상 , 살모넬라 종, 구균 , , 녹농균 , 담즙 내성 그람 음성 박테리아가
안과용 HA의 경우 일반적인 허용 기준은 엄격합니다.
· TAMC: 10² CFU/g 이하(일부 제조업체에서는 안과용 등급을 10 CFU/g 이하로 설정).
· TYMC: ≤101 CFU/g.
· 불쾌한 미생물: 1g(또는 제품에 지정된 약전 범주에 따라 10g)이 없습니다.
완제품 제조업체에게 이것이 중요한 이유: 원료 바이오버든은 무균 공정에서 SAL 10⁻⁶로 줄여야 하는 시작 미생물 부하를 설정합니다. 시작 바이오버든이 높을수록, 멸균 여과 단계가 더 까다로워지고, 필터 수명이 짧아지며, 불완전 사멸 위험이 커집니다.
실제로 이는 다음을 의미합니다.
· 완제품 제조업체는 바이오버든이 낮은 HA 원료를 수용할 수 없으며 이를 보상하기 위해 무균 공정에 의존합니다.
· 구매자는 '멸균: 통과' 인증서뿐만 아니라 각 로트에 대한 바이오버든 데이터를 요청해야 합니다 아닙니다 . . 분말은 수령 당시 멸균 상태가
· 신뢰할 수 있는 공급업체는 업스트림 발효 위생, 클린룸 취급 및 포장을 통해 바이오버든을 제어하고 로트 수준 데이터를 제공합니다.
2026년 안과용 HA의 무균성과 관련된 규제 상황은 다음과 같은 몇 가지 조화된 기둥에 달려 있습니다.
· USP <71> 무균 테스트 — EP 2.6.1 및 JP 4.06과 조화를 이룹니다. 완제품의 무균성을 검증하는 방법을 관리합니다. 최근의 공정서 업데이트를 통해 성장 촉진 및 적합성 테스트 요구 사항은 여전히 엄격하게 적용됩니다.
· USP <61> / <62> — 원료에 대한 미생물 계수 및 특정 유기체.
· EU GMP 부록 1(2022년 개정) — 2023년 8월부터 완전히 시행됩니다. 필수 CCS를 포함하여 멸균 제조에 대해 전 세계적으로 적용 가능한 가장 상세한 표준입니다.
· FDA 지침: 무균 가공으로 생산된 멸균 의약품 - 현재 우수제조관리기준(GMP) - 미국의 부속서 1에 해당합니다.
· ISO 11137 (γ), ISO 11135 (EO), ISO 17665 (습열) — 최종 멸균 방법; HA의 경우 제품 자체가 아닌 주로 1차 포장 멸균과 관련이 있습니다.
· NMPA - 중국 규제 기관은 안과용 HA API에 대해 USP 및 EP 테스트 방법을 모두 수용하고 멸균 시설에 대한 부록 1 원칙에 대한 기대치를 조정했습니다.
따라서 글로벌 안과 고객에게 서비스를 제공하려는 공급업체는 최소 3개 약전(USP/EP/JP/NMPA)에 대한 규정 준수를 입증하고 안과 등급 라인에 대해 부록 1 등급 멸균 제조 환경을 유지할 수 있어야 합니다.
다음은 COA에 '멸균'이라고 명시되어 있지만 안과용 사용에 대한 주장을 뒷받침할 시설이 설정되어 있지 않은 공급업체와 진정한 무균 능력을 갖춘 공급업체를 구별하는 질문입니다.
안과용 HA는 부록 1에 따라 B등급 배경의 ISO 5/A등급 환경에서 제조됩니까? 충전이 C 등급 이하로 이루어지면 안과용 등급 무균 주장에 의문을 제기해야 합니다.
벌크 분말은 어떻게 바이오버든을 낮추고 로트 수준 TAMC/TYMC 결과는 무엇입니까? 최종 제품의 무균성만 보고하고 원료의 바이오버든은 보고하지 않는 공급업체는 그림의 절반을 숨기고 있는 것입니다.
1차 포장에는 어떤 멸균 방식이 적용되나요? HA 자체는 최종 멸균이 아닌 거의 항상 무균 충전되므로 포장 멸균은 체인의 유일한 최종 멸균 단계입니다.
최종 안과용액의 멸균여과 사양은 무엇이며, 필터 무결성은 어떻게 검증되나요? 문서화된 기포점 또는 확산 흐름 테스트를 찾아보세요.
미디어 채우기는 얼마나 자주 수행되며, 가장 최근의 결과는 무엇입니까? 부록 1에서는 무균 라인당 최소 1년에 2번 배지 충전을 권장합니다. 최근의 추세는 역사적 완벽성보다 더 중요합니다.
오염 통제 전략은 어떤 모습이며 유틸리티, 직원 및 건물 전체에서 어떻게 유지관리됩니까? CCS는 2023년부터 Annex 1에 따라 의무화되었습니다.
공급자가 정균/진균 증명을 포함하여 특정 제품 매트릭스(USP <71> 적합성)에 대한 공정서 무균 시험에 대한 방법 검증을 제공할 수 있습니까? HA 점도는 내독소 테스트와 마찬가지로 무균 테스트를 방해할 수 있습니다(이전 내독소 기사 참조). 해당 방법은 일반적인 국물이 아닌 특정 제품에 효과가 있음을 보여야 합니다.
Shandong Runxin Biotechnology에서는 1998년부터 의약품 등급 히알루론산나트륨을 제조해 왔습니다. 당사의 안과용 라인은 ISO 13485 및 cGMP 프레임워크에 따라 운영되며 미국 FDA에 등록된 DMF 036368을 등록하고 34개 수출 시장의 안과 고객에게 공급합니다. 당사의 멸균 제조 환경, 검증된 배지 충진 프로그램, 당사의 특정 매트릭스에 대한 USP <71> / EP 2.6.1에 대한 개요 방법 검증 및 로트 수준의 바이오버든 보고를 감사 논의에 사용할 수 있습니다.
우리는 구매자가 신뢰에 대해 '불임' 주장을 할 것이라고 기대하지 않습니다. 우리는 고객이 위의 7가지 질문을 하기를 기대하며 마케팅이 아닌 문서를 통해 모든 질문에 답할 준비가 되어 있습니다.
안과 용도로 히알루론산나트륨을 지정하거나 재인증하고 원료 수준에서 무균성, 바이오버든 및 내독소 제어에 대한 기술적인 대화를 원하는 경우 Runxin의 안과 원료 팀에 문의하세요.
저자 소개. 이 기사는 1998년에 설립된 제약 등급 히알루론산나트륨 제조업체인 Shandong Runxin Biotechnology Co., Ltd.의 기술팀이 작성했습니다. Runxin은 미국 FDA DMF 036368, ISO 13485 인증, COSMOS, HALAL 및 cGMP 정렬을 보유하고 있으며 34개국의 안과, 정형외과 및 미용 시장에 HA를 공급합니다.
출처 및 추가 자료
· USP <71> 무균 테스트; USP <61> 미생물 계수 테스트; USP <62> 특정 미생물에 대한 테스트
· 유럽 약전 2.6.1 무균, 2.6.12 미생물 계수, 2.6.13 특정 미생물, 2.6.14 세균 내독소
· 일본약전 4.06 무균시험
· EU GMP 부록 1: 멸균 의약품 제조(2022년 개정, 2023년 8월 발효) - EMA 링크
· FDA 지침: 무균 공정으로 생산된 멸균 의약품 - 현재 GMP
· ISO 11137(γ), ISO 11135(EO), ISO 17665(습열), ISO 15798(OVD)
· Sterigenics 백서: 안과용 활성 의약품 선택에 대한 감마선 및 산화에틸렌 멸균의 효과 - 링크
· PMC6680453, 감마선 조사로 준비된 저분자 히알루론산, 피부 상처 치유 촉진 — link
· Pubmed 26049989, 감마선 조사 히알루론산의 구조 및 항산화 특성 (Food Chem, 2008) — 링크
· PMC10236422, 병원이나 약국 환경에서 안약의 현지 생산 — 링크
· HiMedia Labs, USP <71> 규정 준수 개요 (2026년 1월) - 링크
· 관련 Runxin 기사: 안과용 HA의 내독소 제어; 안과용 히알루론산나트륨 - 구매자가 알아야 할 사항
