ข้อกำหนดเรื่องการฆ่าเชื้อสำหรับกรดไฮยาลูโรนิกทางตา: คู่มือทางเทคนิคฝั่งซัพพลายเออร์

ชื่อ Meta: ข้อกำหนดความเป็นหมันสำหรับกรดไฮยาลูโรนิกจักษุ

คำอธิบายเมตา: ความปลอดเชื้อในกรดไฮยาลูโรนิกเกี่ยวกับโรคตาหมายถึงการทดสอบสามแบบ ได้แก่ bioburden, SAL และเอนโดทอกซิน เรียนรู้ว่าเหตุใด HA จึงจำเป็นต้องมีการประมวลผลแบบปลอดเชื้อ และวิธีการตรวจสอบอย่างเหมาะสม

คำสำคัญ: ข้อกำหนดของการปลอดเชื้อ กรดไฮยาลูโรนิกทางตา, ยาหยอดตาโซเดียมไฮยาลูโรเนตปลอดเชื้อ, SAL 10^-6 ทางตา, การประมวลผลปลอดเชื้อ HA, น้ำหนักโมเลกุลของกรดไฮยาลูโรนิกจากการฉายรังสีแกมมา, ภาระทางชีวภาพ USP 61 62, การทดสอบความเป็นหมัน USP 71, EP 2.6.1

ถามผู้ซื้อกรดไฮยาลูโรนิกเกรดจักษุสามรายว่าผลิตภัณฑ์ของซัพพลายเออร์ตน 'ปลอดเชื้อ' หรือไม่ และคุณอาจจะได้คำตอบที่แตกต่างกันสามคำตอบ ประเด็นหนึ่งคือ COA ที่ระบุว่า 'ความเป็นหมัน: ผ่านแล้ว' ประเด็นที่สองเกี่ยวกับการทดสอบปริมาณเชื้อจุลินทรีย์ที่กลับมาต่ำกว่าจำนวนโคโลนีที่กำหนด ข้อที่สามชี้ถึงผลลัพธ์เอนโดทอกซินของ '<0.05 EU/มก.'

ทั้งสามคือการทดสอบจริง ไม่มีสิ่งใดที่สามารถใช้แทนกันได้กับอีกสองรายการ และจากประสบการณ์ของเรา ผู้ซื้อเกิดข้อผิดพลาดที่พบบ่อยที่สุดเมื่อพวกเขาประเมินซัพพลายเออร์โซเดียมไฮยาลูโรเนตสำหรับการใช้งานด้านจักษุ

บทความนี้จะอธิบายว่า 'ความเป็นหมัน' แท้จริงแล้วมีความหมายอย่างไรสำหรับกรดไฮยาลูโรนิกทางตาทั่วทั้งด้านกฎระเบียบ การผลิต และซัพพลายเออร์ของสมการ และอธิบายว่าทำไม HA จึงเป็นหนึ่งในส่วนปรุงยาทางเภสัชกรรมไม่กี่ชนิดที่การทำให้ความเป็นหมันได้นั้นเป็นปัญหาทางวิศวกรรมอย่างแท้จริง ไม่ใช่เพียงรายการเฉพาะข้อกำหนดการปลดปล่อย

---

1. ความสับสนสามชั้น: ความปลอดเชื้อ ภาระทางชีวภาพ และเอนโดท็อกซินไม่เหมือนกัน

ผลิตภัณฑ์ HA เกี่ยวกับจักษุอยู่ภายใต้ชั้นความปลอดภัยของจุลินทรีย์ที่แตกต่างกันสามชั้น โดยแต่ละชั้นจะวัดค่าที่แตกต่างกัน:

ชั้น	มันวัดอะไร.	การอ้างอิงแบบย่อ	'ผ่าน' หมายถึงอะไรจริงๆ
เอนโดท็อกซิน	ชิ้นส่วนผนังเซลล์ของแบคทีเรีย (LPS) ไม่ว่าแบคทีเรียจะมีชีวิตหรือตายก็ตาม	USP <85>, EP 2.6.14, ตำรับยาจีน	ไม่มีปริมาณไพโรเจนที่มีนัยสำคัญทางคลินิก
ภาระทางชีวภาพ (ขีดจำกัดของจุลินทรีย์)	สิ่งมีชีวิตที่มีชีวิตต่อหน่วยน้ำหนัก/ปริมาตรในวัสดุที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อ	USP <61> TAMC, USP <62> TYMC และสิ่งมีชีวิตที่น่ารังเกียจ	ปริมาณจุลินทรีย์ต่ำกว่าเกณฑ์ที่กำหนด
ความเป็นหมัน	การไม่มี จุลินทรีย์ที่มีชีวิต ใดๆ แสดงเป็นความน่าจะเป็น	USP <71>, EP 2.6.1, JP 4.06	สิ่งมีชีวิต ≤1 ตัวต่อ 10⁶ หน่วย (SAL 10⁻⁶)

เลเยอร์เป็นแบบลำดับชั้น วัสดุอาจมีภาระทางชีวภาพต่ำกว่าขีดจำกัดการยอมรับและยังไม่ผ่านการฆ่าเชื้อ วัสดุสามารถผ่านเกณฑ์ความปลอดเชื้อในการทดสอบเฉพาะจุด แต่มีเอนโดทอกซินตกค้างอยู่เหนือขีดจำกัดทางตา เนื่องจากเอนโดทอกซินเป็นโมเลกุล ไม่ใช่สิ่งมีชีวิต และยังคงรอดจากการฆ่าเชื้อของแบคทีเรียที่ผลิตสารดังกล่าว

เราได้กล่าวถึงเอนโดท็อกซินในเชิงลึกในคำแนะนำก่อนหน้าของเราเกี่ยวกับการควบคุมเอนโดท็อกซินใน HA เกี่ยวกับจักษุ บทความนี้มุ่งเน้นไปที่อีกสองชั้นอื่น — การรับประกันความปลอดเชื้อและขีดจำกัดของจุลินทรีย์ — และความหมายที่มีต่อห่วงโซ่อุปทานวัตถุดิบ

---

2. เหตุใดผลิตภัณฑ์จักษุจึงอาศัยอยู่บนยอดพีระมิดปลอดเชื้อ

ดวงตาเป็นหนึ่งในแนวทางการบริหารที่ไม่อาจให้อภัยได้มากที่สุดในการผลิตยา ต่างจากทางปากหรือทางหลอดเลือดดำ เนื่องจากความสามารถในการกวาดล้างภูมิคุ้มกันมีจำกัด กระจกตาและช่องหน้าม่านตาขาดระบบน้ำเหลืองในหลอดเลือด ดังนั้นเมื่อจุลินทรีย์ที่มีชีวิตก่อตัวบนพื้นผิวตาหรือภายในช่องหน้าม่านตา การป้องกันเฉพาะที่ส่วนใหญ่จะเป็นอิสระจากเซลล์

ผลที่ตามมาทางคลินิกไม่ได้เป็นไปในทางทฤษฎี:

· โรคเยื่อบุตาอักเสบ หลังการผ่าตัดลูกตา ซึ่งเกิดจากสิ่งมีชีวิตแกรมลบ ในอดีตมีผลการมองเห็นที่แย่กว่า 20/200 ในบางกรณี แม้ว่าจะได้รับการรักษาอย่างทันท่วงทีก็ตาม

· โรคกระจกตาอักเสบจากจุลินทรีย์ ที่เกี่ยวข้องกับสารละลายคอนแทคเลนส์หรือยาหยอดตาที่ปนเปื้อน ยังคงเป็นสาเหตุหลักของภาวะตาบอดที่กระจกตาที่ป้องกันได้ทั่วโลก

· Toxic Anterior Segment Syndrome (TASS) — ซึ่งดังที่ได้กล่าวไว้ในบทความก่อนหน้านี้ ขับเคลื่อนโดยเอนโดทอกซิน ซึ่งเป็นสิ่งมีชีวิตที่ไม่สามารถมีชีวิตได้ — ยังคงปรากฏเป็นประจำในการแจ้งเตือนด้านความปลอดภัยในการผ่าตัดโรคตา โดยเน้นย้ำว่า ทั้ง จุลินทรีย์ที่มีชีวิตและสารไพโรเจนที่ไม่สามารถทำงานได้จะต้องได้รับการควบคุม

หน่วยงานกำกับดูแลตอบสนองโดยการจำแนกประเภทของการเตรียมตาทั้งหมด (ยาหยอดตา ขี้ผึ้ง ยางยืดหนืดในลูกตา ยาล้างตา การเคลือบ IOL สารละลายคอนแทคเลนส์สำหรับการใช้ปลอดเชื้อ) ให้เป็นผลิตภัณฑ์ที่ต้องปลอดเชื้อ ณ จุดที่ฉีดยา และสำหรับรูปแบบการให้ยาหลายโดส จะต้องต้านทานการปนเปื้อนเพิ่มเติมหลังเปิดผลิตภัณฑ์ โดยทั่วไปผ่านระบบสารกันบูด

---

3. ข้อกำหนดความเป็นหมันในการใช้งาน HA ทางจักษุ

ระดับการประกันความเป็นหมัน (SAL) ที่กำหนดไม่ใช่ตัวเลขคงที่สำหรับผลิตภัณฑ์ HA ด้านจักษุทั้งหมด มันปรับขนาดตามการรุกรานของแอปพลิเคชั่นและจำนวนโดส:

แอปพลิเคชัน	รูปแบบ HA ทั่วไป	จำเป็นต้องมี SAL	ผู้ประกาศข่าวตามกฎระเบียบ
ยาหยอดตาแบบไม่มีสารกันบูด (หลอดแบบใช้ครั้งเดียว)	0.1–0.4 % HA, ขวดขนาด ~0.3 มล	10⁻⁶ ต่อหน่วย	USP <71>, EU GMP ภาคผนวก 1, ISO 11137 สำหรับเทอร์มินัล
ยาหยอดตาที่เก็บรักษาไว้หลายขนาด	0.1–0.3 % HA, ขวด 5–10 มล	10⁻⁶ ต่อคอนเทนเนอร์เมื่อเติม พร้อมการทดสอบประสิทธิภาพของสารกันบูด (PET/USP <51>)	USP <51>, Ph.Eur. 5.1.3
อุปกรณ์ผ่าตัดตา (OVDs, การผ่าตัดต้อกระจก)	1–3 % HMW HA ในกระบอกฉีด	10⁻⁶ ต่ออุปกรณ์ เอนโดทอกซินเพิ่มเติม ≤0.5 EU/มล. ต่อ ISO 15798	ISO 15798, คำแนะนำของ FDA OVD
การเคลือบ IOL, การล้าง HA ในกล้อง	สารละลาย HA ปราศจากเชื้อ	10⁻⁶ ต่ออุปกรณ์ เอนโดทอกซิน ≤0.2 EU/อุปกรณ์	คำแนะนำเกี่ยวกับอุปกรณ์ลูกตาของ FDA
น้ำยาคอนแทคเลนส์ (รูปแบบปลอดเชื้อ)	ที่ใช้ HA หลายโดส	10⁻⁶ เมื่อเติม + PET	ISO 14729, Ph.Eur. 5.1.3

สองสิ่งที่น่าสังเกตจากตารางนี้

ประการแรก สำหรับผลิตภัณฑ์ HA ทางจักษุทุกชนิดที่เข้าถึงดวงตาโดยตรง (ไม่ผ่านภาชนะหลายโดสที่เก็บรักษาไว้) เป้าหมาย SAL คือ 10⁻⁶ ซึ่งเป็นมาตรฐานเดียวกันกับที่ใช้กับยาทางหลอดเลือดดำและอุปกรณ์ทางการแพทย์ที่ฝังได้ ดวงตาได้รับการดูแลโดยหน่วยงานกำกับดูแลราวกับว่าเป็นช่องปลอดเชื้อ

ประการที่สอง ขีดจำกัดของเอนโดท็อกซินอยู่ ด้านบนสุด ของมาตรฐานการฆ่าเชื้อ ไม่ใช่สิ่งทดแทน ผลิตภัณฑ์สามารถผ่านการฆ่าเชื้อได้และยังคงไม่ผ่านเอนโดท็อกซิน ทั้งสองจะต้องแสดงให้เห็น

---

4. ปัญหาการฆ่าเชื้อ HA: วิธีการมาตรฐานส่วนใหญ่สร้างความเสียหายให้กับโมเลกุล

นี่คือจุดที่กรดไฮยาลูโรนิกกลายเป็นสิ่งผิดปกติอย่างแท้จริงในฐานะสารเพิ่มปริมาณทางเภสัชกรรม สำหรับ API โมเลกุลขนาดเล็กส่วนใหญ่และชีววิทยาหลายชนิด การฆ่าเชื้อขั้นสุดท้ายของผลิตภัณฑ์ที่บรรจุเสร็จแล้วเป็นแนวทางที่ต้องการ โดยให้การรับประกันความเป็นหมันสูงสุด สามารถตรวจสอบได้ด้วยปริมาณทางกายภาพ และลดความเสี่ยงในการปนเปื้อนซ้ำหลังการฆ่าเชื้อ

สำหรับโซเดียม ไฮยาลูโรเนตที่มีไว้สำหรับใช้ในจักษุ วิธีการฆ่าเชื้อที่ปลายขั้วเกือบทุกวิธีนั้นมีปัญหา

4.1 การฉายรังสีแกมมา (ISO 11137)

การแผ่รังสี γ เป็นวิธีการฆ่าเชื้อที่ปลายขั้วมาตรฐานทองคำสำหรับอุปกรณ์ทางการแพทย์และผงยาหลายชนิด อย่างไรก็ตาม สำหรับ HA มันเป็นมีดผ่าตัดที่มีน้ำหนักโมเลกุล

ข้อมูลที่เผยแพร่บน HA ที่ได้รับรังสี γ แสดงให้เห็นอย่างสม่ำเสมอว่าน้ำหนักโมเลกุลลดลงตามขนาดยาและไม่สามารถย้อนกลับได้ผ่านการตัดสายโซ่ออกซิเดชัน:

· ~20 kGy : น้ำหนักโมเลกุล HA ลดลงเหลือประมาณ 230 kDa จากจุดเริ่มต้นในช่วง MW สูง (PMC6680453)

· ~40 kGy : ลดลงอีกเป็น ~140 kDa

· ~60 kGy : ลดลงเหลือ ~60 kDa — การสูญเสียครั้งใหญ่สำหรับ OVD ซึ่งกระแสวิทยาขึ้นอยู่กับช่วง 1.5–2.5 MDa

· แม้ในปริมาณต่ำที่ใช้กับผงจักษุหลายชนิด ความหนืด pH และสีก็เปลี่ยนแปลงได้อย่างวัดผลได้ และค่าการดูดกลืนแสง UV ใหม่จะปรากฏขึ้นที่ประมาณ 265 นาโนเมตร ซึ่งบ่งชี้ถึงการเกิดพันธะที่ไม่อิ่มตัว (Pubmed 26049989, Food Chem 2008)

เนื่องจาก HA ทางตาได้รับการคัดเลือกมาโดยเฉพาะ สำหรับ รีโอโลยีที่ขึ้นกับน้ำหนักโมเลกุล — ความยืดหยุ่นหนืดใน OVD ระยะเวลาการเก็บรักษาในยาหยอดตา — การทำหมัน γ ของผลิตภัณฑ์ HA สำเร็จรูปจึงไม่ใช่ทางเลือกสำหรับเกรดทางสายตาส่วนใหญ่

4.2 เอทิลีนออกไซด์ (ISO 11135)

การฆ่าเชื้อด้วย EO หลีกเลี่ยงการขาดโซ่ แต่ทำให้เกิดเอทิลีนออกไซด์และเอทิลีนคลอโรไฮดรินที่ตกค้าง ซึ่งเป็นสารพิษตกค้างที่ต้องกำจัดแก๊สและตรวจสอบความถูกต้องอย่างกว้างขวาง EO ยังทำให้เกิดการย่อยสลายที่วัดได้ใน HA และที่สำคัญกว่านั้น จะทิ้งโปรไฟล์สารตกค้างที่ต้องเป็นไปตามขีดจำกัดที่เข้มงวดสำหรับการสัมผัสทางดวงตา เอกสารรายงานล่าสุด (Sterigenics, API เกี่ยวกับจักษุ) แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ของ EO สำหรับ API เกี่ยวกับจักษุหลายรายการ แต่ HA ไม่ได้อยู่ในนั้น

4.3 ความร้อนชื้น (หม้อนึ่งความดัน ISO 17665)

รอบการนึ่งฆ่าเชื้อโดยทั่วไป (121 °C เป็นเวลา 15 นาที) ทำให้เกิดการแยกตัวของสายโซ่ไฮโดรไลติกใน HA ความหนืดลดลงอย่างมาก และการกระจายน้ำหนักโมเลกุลก็กว้างขึ้น การใช้งานด้านจักษุเป็นสิ่งที่โปรไฟล์ MW ดั้งเดิมมีความสำคัญมากที่สุด

4.4 ความร้อนแห้ง

การดีไพโรเจเนชันด้วยความร้อนแห้งแบบคลาสสิกต้องใช้อุณหภูมิ 250 °C เป็นเวลา ≥30 นาที โพลีเมอร์ HA สลายตัวได้ต่ำกว่าอุณหภูมินั้นมาก

4.5 การกรองแบบปราศจากเชื้อ (0.22 µm)

นี่เป็นวิธีหนึ่งที่ไม่ทำลาย HA แต่ถูกจำกัดด้วยความหนืด สารละลาย HA ที่มีเมกะวัตต์สูง (≥1.5 %) ที่สูงกว่าความหนืดที่กำหนดนั้นเป็นเรื่องยากมากที่จะผ่านตัวกรองเกรดฆ่าเชื้อด้วยปริมาณงานที่ยอมรับได้ นี่คือเหตุผลว่าทำไมนักเคมีด้านการกำหนดสูตรจึงต้องสร้างสมดุลระหว่างน้ำหนักโมเลกุลและความเข้มข้นด้วยความสามารถในการกรอง เมื่อออกแบบผลิตภัณฑ์ HA สำหรับโรคตา (ตามที่ระบุไว้ในภาพรวมระดับจักษุของ Runxin)

ข้อสรุปในทางปฏิบัติ: สำหรับ HA ทางจักษุส่วนใหญ่ ความปลอดเชื้อจะเกิดขึ้นได้จากกระบวนการปลอดเชื้อ ไม่ใช่ผ่านการฆ่าเชื้อขั้นสุดท้ายของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย

---

5. เหตุใดการประมวลผลแบบปลอดเชื้อจึงเป็นค่าเริ่มต้น — และมีค่าใช้จ่ายเท่าไร

การประมวลผลแบบปลอดเชื้อหมายถึงผลิตภัณฑ์ บรรจุภัณฑ์หลัก และสภาพแวดล้อมการบรรจุล้วนผ่านการฆ่าเชื้ออย่างอิสระก่อนที่จะรวมตัวกันภายในสภาพแวดล้อมที่มีการควบคุม

สำหรับโรคตา HA โดยทั่วไปจะมีลักษณะดังนี้:

· ผง HA จำนวนมาก ที่ฆ่าเชื้อโดยการกรองจากสารละลายปลอดเชื้อ หรือโดยวิธีการอื่นที่พิสูจน์แล้วว่าไม่สร้างความเสียหาย MW (บ่อยครั้ง ภาระทางชีวภาพถูกควบคุมเพียงต่ำมากจนการผสมและการกรองตามมาบรรลุการรับประกันที่จำเป็น)

· บรรจุภัณฑ์หลัก (ขวด ขวด ทิปหยด กระบอกฉีดยา) ผ่านการฆ่าเชื้อด้วยหม้อนึ่งฆ่าเชื้อ ความร้อนแห้ง หรือการฉายรังสี γ ของ ส่วนประกอบ เปล่า ซึ่งทั้งหมดนี้เป็นไปได้เนื่องจากยังไม่มี HA

· การบรรจุและการปิดผนึก ดำเนินการใน สภาพแวดล้อม ISO 5 / เกรด A ภายในมาตรฐาน ISO 7 / เกรด B ตามภาคผนวก EU GMP 1 (การแก้ไขปี 2022 มีผลบังคับใช้เต็มรูปแบบในเดือนสิงหาคม 2023)

· การกรองสารละลาย แบบฆ่าเชื้อ ผ่านตัวกรองขนาด 0.22 µm (หรือเล็กกว่า) ทันทีก่อนเติม ขั้นสุดท้าย

· ได้รับการตรวจสอบ ความถูกต้องสมบูรณ์ของการปิดตู้คอนเทนเนอร์ สำหรับทุกชุด (เช่น การผุของสุญญากาศ การตรวจจับการรั่วไหลของไฟฟ้าแรงสูง)

ซึ่งมีราคาแพงกว่าอย่างมากและมีความต้องการมากกว่าการฆ่าเชื้อขั้นสุดท้าย มันต้องการ:

· ห้องสะอาดที่ผ่านการตรวจสอบแล้วพร้อมการตรวจสอบสภาพแวดล้อมอย่างต่อเนื่อง (อนุภาคที่มีชีวิตและอนุภาคที่มีชีวิตไม่ได้)

· การจำลองกระบวนการปลอดเชื้อ (การเติมตัวกลาง) ทำงานที่ความถี่ที่กำหนด โดยใช้ TSB หรือตัวกลางการเจริญเติบโตที่คล้ายกัน ซึ่งประมวลผลผ่านสายการบรรจุทั้งหมดเพื่อตรวจสอบความถูกต้องของห่วงโซ่ปลอดเชื้อ

· ผู้ปฏิบัติงานที่ผ่านการรับรองได้รับการฝึกอบรม สวมชุด และตรวจสอบตามระเบียบวินัยปลอดเชื้อ

· คุณสมบัติที่เข้มงวดของสาธารณูปโภคทั้งหมด — น้ำบริสุทธิ์, WFI, ไอน้ำสะอาด, ก๊าซอัด

การแก้ไขภาคผนวก 1 ในปี 2022 เน้นย้ำใหม่เกี่ยวกับ กลยุทธ์การควบคุมการปนเปื้อน (CCS) ซึ่งเป็นโปรแกรมที่จัดทำเป็นเอกสารทั่วทั้งโรงงานสำหรับการจัดการการปนเปื้อนของจุลินทรีย์และอนุภาคตลอดวงจรการผลิตที่ปลอดเชื้อ ซัพพลายเออร์ที่ไม่สามารถแนะนำคุณเกี่ยวกับ CCS, ผลการเติมสื่อ และแนวโน้มการตรวจติดตามด้านสิ่งแวดล้อมไม่ได้ดำเนินการตามมาตรฐาน HA ทางจักษุที่กำหนด

---

6. ภาระทางชีวภาพที่เป็นวัตถุดิบ: การทดสอบที่ผู้ซื้อส่วนใหญ่ไม่เคยถามถึง

นี่เป็นประเด็นที่ละเอียดอ่อนแต่เป็นผลสืบเนื่อง: โดยปกติแล้วการทดสอบความปลอดเชื้อ (USP <71>) จะดำเนินการกับ ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป ไม่ใช่กับวัตถุดิบ โดยทั่วไปแล้ว วัตถุดิบ เช่น ผง HA จำนวนมากจะได้รับการทดสอบเพื่อ หาภาระทางชีวภาพ (การแจงนับจุลินทรีย์) และจุลินทรีย์ที่ระบุ ไม่ใช่เพื่อความปลอดเชื้ออย่างสมบูรณ์

การทดสอบย่อที่เกี่ยวข้องคือ:

· USP <61> / EP 2.6.12 — การทดสอบการแจงนับจุลินทรีย์ (TAMC สำหรับจำนวนจุลินทรีย์ที่ใช้แอโรบิกทั้งหมด, TYMC สำหรับจำนวนยีสต์และเชื้อราทั้งหมด)

· USP <62> / EP 2.6.13 — การทดสอบจุลินทรีย์ที่ระบุ (เช่น ไม่มี Escherichia coli , Salmonella spp., Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa , แบคทีเรียแกรมลบที่ทนต่อน้ำดี ขึ้นอยู่กับเส้นทางและขนาดยา)

สำหรับ HA เกรดจักษุ เกณฑ์การยอมรับโดยทั่วไปจะเข้มงวด:

· TAMC: ≤10² CFU/g (ผู้ผลิตบางรายตั้งค่า ≤10 CFU/g สำหรับระดับจักษุ)

· TYMC: ≤10¹ CFU/กรัม

· สิ่งมีชีวิตที่น่ารังเกียจ: ไม่มีอยู่ใน 1 กรัม (หรือ 10 กรัม ขึ้นอยู่กับหมวดเภสัชตำรับที่กำหนดให้กับผลิตภัณฑ์)

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญสำหรับผู้ผลิตผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป: ภาระทางชีวภาพของวัตถุดิบจะกำหนดปริมาณจุลินทรีย์เริ่มต้นที่กระบวนการปลอดเชื้อจะต้องลดลงเหลือ SAL 10⁻⁶ ยิ่งภาระทางชีวภาพเริ่มต้นสูง ขั้นตอนการกรองฆ่าเชื้อก็ยิ่งมีความต้องการมากขึ้น อายุการใช้งานตัวกรองก็จะสั้นลง และความเสี่ยงในการฆ่าไม่สมบูรณ์ก็จะมากขึ้นตามไปด้วย

ในทางปฏิบัติหมายถึง:

· ผู้ผลิตผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปไม่สามารถยอมรับวัตถุดิบ HA ที่มีภาระทางชีวภาพที่ไม่ดีได้ และอาศัยกระบวนการปลอดเชื้อในการชดเชย

· ผู้ซื้อควรขอข้อมูลภาระทางชีวภาพสำหรับแต่ละล็อต ไม่ใช่แค่ใบรับรอง 'ความปลอดเชื้อ: ผ่านแล้ว' — ผง ไม่ผ่าน การฆ่าเชื้อในขณะที่ได้รับ

· ซัพพลายเออร์ที่น่าเชื่อถือควบคุมภาระทางชีวภาพผ่านสุขอนามัยของการหมักต้นน้ำ การจัดการในห้องปลอดเชื้อ และการบรรจุ และให้ข้อมูลระดับล็อต

---

7. กรอบการกำกับดูแลในปี 2569

ภาพด้านกฎระเบียบที่เกี่ยวข้องกับความเป็นหมันของ HA ทางตาในปี 2026 ขึ้นอยู่กับเสาหลักหลายประการที่สอดคล้องกัน:

· USP <71> การทดสอบความปลอดเชื้อ — สอดคล้องกับ EP 2.6.1 และ JP 4.06; ควบคุมวิธีการตรวจสอบความเป็นหมันของผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป จากการอัปเดตสรุปล่าสุด ข้อกำหนดด้านการส่งเสริมการเติบโตและการทดสอบความเหมาะสมยังคงบังคับใช้อย่างเข้มงวด

· USP <61> / <62> — การแจงนับจุลินทรีย์และสิ่งมีชีวิตที่ระบุสำหรับวัตถุดิบ

· EU GMP ภาคผนวก 1 (ฉบับแก้ไขปี 2022) — มีผลบังคับใช้โดยสมบูรณ์ตั้งแต่เดือนสิงหาคม 2023 มาตรฐานสากลที่มีรายละเอียดมากที่สุดสำหรับการผลิตปลอดเชื้อ รวมถึง CCS บังคับ

· คำแนะนำของ FDA: ผลิตภัณฑ์ยาปลอดเชื้อที่ผลิตโดยกระบวนการปลอดเชื้อ — แนวปฏิบัติที่ดีในการผลิตในปัจจุบัน — คู่สัญญาของสหรัฐอเมริกาในภาคผนวก 1

· ISO 11137 (γ), ISO 11135 (EO), ISO 17665 (ความร้อนชื้น) — วิธีการฆ่าเชื้อบริเวณปลายสาย; สำหรับ HA ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการฆ่าเชื้อบรรจุภัณฑ์เบื้องต้น ไม่ใช่ตัวผลิตภัณฑ์เอง

· NMPA — หน่วยงานกำกับดูแลของจีนยอมรับทั้งวิธีทดสอบ USP และ EP สำหรับ HA API ที่กำหนดไว้สำหรับการใช้งานด้านจักษุ และได้ปรับความคาดหวังตามหลักการภาคผนวก 1 สำหรับสิ่งอำนวยความสะดวกปลอดเชื้อ

ซัพพลายเออร์ที่ต้องการให้บริการลูกค้าด้านจักษุทั่วโลกควรสามารถแสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนดของเภสัชตำรับอย่างน้อยสามรายการ (USP/EP/JP/NMPA) และรักษาสภาพแวดล้อมการผลิตปลอดเชื้อเกรดภาคผนวก 1 สำหรับกลุ่มผลิตภัณฑ์เกรดจักษุ

---

8. คำถามตรวจสอบเจ็ดข้อที่แยกซัพพลายเออร์ HA ที่สามารถปลอดเชื้อออกจากซัพพลายเออร์ที่วางตลาดปลอดเชื้อ

ต่อไปนี้คือคำถามที่แยกซัพพลายเออร์ที่มีความสามารถในการปลอดเชื้ออย่างแท้จริงออกจากซัพพลายเออร์ที่ COA ระบุว่า 'ปลอดเชื้อ' แต่ไม่ได้จัดเตรียมสิ่งอำนวยความสะดวกไว้เพื่อรองรับคำกล่าวอ้างเกี่ยวกับการใช้ยาทางตา

HA เกรดจักษุผลิตในสภาพแวดล้อม ISO 5 / เกรด A ภายในพื้นหลังเกรด B ตามภาคผนวก 1 หรือไม่ หากการเติมทำได้ที่เกรด C หรือแย่กว่านั้น ควรตั้งคำถามถึงการกล่าวอ้างว่าเป็นหมันในระดับจักษุ

ผงปริมาณมากถูกลดภาระทางชีวภาพลงอย่างไร และผลลัพธ์ของ TAMC/TYMC ในระดับล็อตเป็นอย่างไร ซัพพลายเออร์ที่รายงานเฉพาะความปลอดเชื้อของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายเท่านั้น และไม่ได้รายงานปริมาณทางชีวภาพในวัตถุดิบกำลังซ่อนภาพรวมไว้ครึ่งหนึ่ง

บรรจุภัณฑ์ปฐมภูมิใช้วิธีการฆ่าเชื้อแบบใด? เนื่องจากตัว HA มักจะเต็มไปด้วยปลอดเชื้อมากกว่าการฆ่าเชื้อขั้นสุดท้าย การฆ่าเชื้อด้วยบรรจุภัณฑ์จึงเป็นขั้นตอนการฆ่าเชื้อขั้นสุดท้ายเพียงขั้นตอนเดียวในห่วงโซ่

ข้อกำหนดการกรองแบบฆ่าเชื้อสำหรับสารละลายจักษุขั้นสุดท้ายคืออะไร และความสมบูรณ์ของตัวกรองได้รับการตรวจสอบอย่างไร มองหาการทดสอบจุดฟองสบู่หรือการไหลแบบกระจายที่บันทึกไว้

มีการเติมสื่อบ่อยแค่ไหน และผลลัพธ์ล่าสุดคืออะไร? ภาคผนวก 1 แนะนำให้เติมสื่ออย่างน้อยปีละสองครั้งต่อแนวปลอดเชื้อ แนวโน้มล่าสุดมีความสำคัญมากกว่าความสมบูรณ์แบบทางประวัติศาสตร์

กลยุทธ์การควบคุมการปนเปื้อนมีลักษณะอย่างไร และดูแลรักษาระบบสาธารณูปโภค บุคลากร และสถานที่อย่างไร CCS มีผลบังคับใช้ภายใต้ภาคผนวก 1 ตั้งแต่ปี 2023

ซัพพลายเออร์สามารถจัดให้มีการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการสำหรับการทดสอบความปลอดเชื้อแบบรวมในเมทริกซ์ผลิตภัณฑ์เฉพาะของตน (ความเหมาะสมของ USP <71>) รวมถึงการสาธิตภาวะแบคทีเรีย/เชื้อราได้หรือไม่ ความหนืดของ HA สามารถรบกวนการทดสอบความเป็นหมันได้เช่นเดียวกับการทดสอบเอนโดทอกซิน (ดูบทความเอนโดทอกซินก่อนหน้าของเรา) ต้องแสดงให้เห็นว่าวิธีการนี้ใช้ได้กับผลิตภัณฑ์เฉพาะ ไม่ใช่สำหรับน้ำซุปทั่วไป

---

Runxin โปรแกรมสำหรับผู้ใหญ่มีลักษณะเป็นอย่างไร

ที่ Shandong Runxin Biotechnology เราได้ผลิตโซเดียมไฮยาลูโรเนตเกรดเภสัชกรรมมาตั้งแต่ปี 1998 สายการผลิตเกรดจักษุของเราดำเนินการภายใต้กรอบ ISO 13485 และ cGMP โดยมี DMF 036368 จดทะเบียนอยู่ในไฟล์กับ FDA ของสหรัฐอเมริกา และจัดส่งให้กับลูกค้าด้านจักษุในตลาดส่งออก 34 แห่ง สภาพแวดล้อมการผลิตปลอดเชื้อของเรา โปรแกรมเติมสื่อที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว การตรวจสอบความถูกต้องโดยใช้วิธีประกอบสำหรับ USP <71> / EP 2.6.1 บนเมทริกซ์เฉพาะของเรา และการรายงานภาระทางชีวภาพในระดับล็อตมีไว้สำหรับการอภิปรายด้านการตรวจสอบ

เราไม่คาดหวังให้ผู้ซื้ออ้างสิทธิ์ 'ปลอดเชื้อ' จากความไว้วางใจ เราคาดหวังให้พวกเขาถามคำถามเจ็ดข้อข้างต้น และเราพร้อมที่จะตอบทุกข้อโดยใช้เอกสารประกอบ ไม่ใช่ด้านการตลาด

หากคุณกำลังระบุหรือปรับคุณสมบัติโซเดียมไฮยาลูโรเนตใหม่สำหรับการใช้งานด้านจักษุ และต้องการพูดคุยทางเทคนิคเกี่ยวกับการฆ่าเชื้อ ภาระทางชีวภาพ และการควบคุมเอนโดทอกซินในระดับวัตถุดิบ โปรดติดต่อทีมงานวัตถุดิบด้านจักษุของ Runxin

เกี่ยวกับผู้เขียน บทความนี้จัดทำโดยทีมงานด้านเทคนิคของ Shandong Runxin Biotechnology Co., Ltd. ซึ่งเป็นผู้ผลิตโซเดียมไฮยาลูโรเนตเกรดเภสัชกรรมที่ก่อตั้งขึ้นในปี 1998 Runxin ได้รับการรับรองจาก US FDA DMF 036368, การรับรอง ISO 13485, COSMOS, HALAL และการจัดตำแหน่ง cGMP และเป็นผู้จัดหา HA ให้กับตลาดด้านจักษุ กระดูก และความงามใน 34 ประเทศ

แหล่งที่มาและอ่านเพิ่มเติม

· USP <71> การทดสอบความปลอดเชื้อ; USP <61> การทดสอบการแจงนับจุลินทรีย์ USP <62> การทดสอบจุลินทรีย์ที่ระบุ

· European Pharmacopoeia 2.6.1 ความปลอดเชื้อ, 2.6.12 การแจงนับจุลินทรีย์, 2.6.13 จุลินทรีย์ที่ระบุ, 2.6.14 แบคทีเรียเอนโดทอกซิน

· เภสัชตำรับญี่ปุ่น 4.06 การทดสอบความเป็นหมัน

· EU GMP ภาคผนวก 1: การผลิตผลิตภัณฑ์ยาปลอดเชื้อ (ฉบับแก้ไขปี 2022 มีผลใช้บังคับในเดือนสิงหาคม 2023) — ลิงก์ EMA

· คำแนะนำของ FDA: ผลิตภัณฑ์ยาปลอดเชื้อที่ผลิตโดยกระบวนการปลอดเชื้อ — GMP ในปัจจุบัน

· ISO 11137 (γ), ISO 11135 (EO), ISO 17665 (ความร้อนชื้น), ISO 15798 (OVD)

· เอกสารไวท์เปเปอร์เกี่ยวกับสเตอริเจนิกส์: ผลของการสเตอริไลซ์ด้วยแกมมาและเอทิลีนออกไซด์ต่อการเลือกผลิตภัณฑ์ยาออกฤทธิ์สำหรับจักษุ — ลิงก์

· PMC6680453 กรดไฮยาลูโรนิกน้ำหนักโมเลกุลต่ำที่เตรียมไว้ด้วยการฉายรังสีแกมมาช่วยส่งเสริมการสมานแผลที่ผิวหนัง — ลิงก์

· ตีพิมพ์ 26049989 คุณสมบัติทางโครงสร้างและสารต้านอนุมูลอิสระของกรดไฮยาลูโรนิกที่ผ่านการฉายรังสีแกมมา (Food Chem, 2008) — ลิงก์

· PMC10236422 การผลิตยาหยอดตาในท้องถิ่นในโรงพยาบาลหรือร้านขายยา — ลิงก์

· HiMedia Labs, USP <71> ภาพรวมการปฏิบัติตามข้อกำหนด (ม.ค. 2026) — ลิงก์

· บทความ Runxin ที่เกี่ยวข้อง: การควบคุมเอนโดท็อกซินในจักษุ HA; โซเดียมไฮยาลูโรเนตเกรดจักษุ — สิ่งที่ผู้ซื้อควรรู้